A adesão ao tratamento inalatório de manutenção na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é reconhecidamente baixa — estimativas situam a taxa de adesão real entre 10% e 60%, com padrões que vão da sazonalidade ao esquecimento e à interrupção deliberada quando o paciente se sente bem. Essas lacunas de tratamento podem produzir exacerbações precoces que, em ensaios clínicos randomizados (ECR), confundem a interpretação dos efeitos das intervenções estudadas. Embora o efeito de retirada do corticosteroide inalatório (CI) já tenha sido descrito previamente, faltava evidência robusta para o efeito de retirada do antimuscarínico de longa ação (LAMA). A análise pós-hoc do estudo FLAME publicada no periódico Thorax (Dezembro/2025) preenche essa lacuna ao demonstrar, pela primeira vez, que a descontinuação do LAMA também desencadeia um efeito de retirada marcado nas exacerbações moderadas a graves, com magnitude e duração clinicamente relevantes.
O estudo FLAME original foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de 52 semanas e não inferioridade, que comparou a combinação de indacaterol (agonista beta-2 de longa ação, LABA) com glicopirrônio (LAMA) contra salmeterol (LABA) com propionato de fluticasona (ICS) em 3.362 pacientes com DPOC moderada a grave, com VEF1 pós-broncodilatador médio de 44% do previsto, antecedente de pelo menos uma exacerbação no ano prévio e escore modificado do Medical Research Council (mMRC) ≥ 2. Todos os participantes completaram um período de run-in de quatro semanas com tiotrópio 18 µg/dia, sem corticosteroide inalatório. A randomização alocou 1.680 pacientes para o braço LABA/LAMA e 1.682 para o braço LABA/CI. As características basais foram bem balanceadas entre os grupos, com idade média de 64,7 anos, 24% do sexo feminino, 39,5% fumantes atuais, 33% GOLD 2, 58% GOLD 3 e 7,4% GOLD 4. Antes do recrutamento, 56,3% estavam em uso de CI, 67,1% de LABA e 60,6% de LAMA — uma população com padrão de tratamento prévio que oferecia a oportunidade metodológica de investigar efeitos de retirada.
A hipótese testada foi que a descontinuação do LAMA, a exemplo do que já se observava para o CI, produziria um aumento desproporcional de exacerbações nas semanas iniciais após a interrupção. Para capturá-lo com poder estatístico adequado, os pesquisadores dividiram o seguimento em trimestres e compararam a incidência mensal de exacerbações entre pacientes que descontinuaram o tratamento basal e os que o mantiveram, estratificando por uso prévio de LAMA e/ou CI. Modelos de regressão binomial negativa com efeito misto, ajustados para idade, sexo, contagem de eosinófilos no sangue periférico (blood eosinophil count, BEC), carga tabágica, histórico de exacerbações, uso basal de LABA, escore do COPD Assessment Test (CAT) e VEF1 basal, quantificaram o risco relativo (RR) da interação tratamento × trimestre (primeiro versus subsequentes). A análise do subgrupo com BEC basal < 0,3 × 10⁹/L — limiar endossado pelo GOLD para identificar respondedores a CI — foi pré-especificada, assim como uma análise de sensibilidade que excluiu pacientes que abandonaram o tratamento de estudo antes do dia 300.
O achado central foi uma elevação transitória e clinicamente significativa de exacerbações moderadas a graves no primeiro trimestre entre pacientes previamente em uso de LAMA, com ou sem CI, que foram randomizados para LABA/CI em vez de LABA/LAMA (p = 0,001). No subgrupo menos influenciado pelo uso concomitante de CI — pacientes em LAMA isolado na linha de base — o RR entre braços no primeiro trimestre comparado aos trimestres subsequentes atingiu 2,2 (IC 95% 1,2–4,1), com magnitude semelhante (RR 1,74; IC 95% 1,10–2,74) para BEC basal de 0,1 × 10⁹/L. Tendências consistentes foram observadas em ambos os subgrupos pré-tratados: pacientes em LABA/LAMA + CI (p = 0,015) e pacientes em LAMA sem CI (p = 0,011). O efeito apareceu precocemente, com pico já no primeiro mês de seguimento, e se atenuou a partir do terceiro trimestre, padrão temporal compatível com um efeito de retirada e não com progressão da doença.
Para as exacerbações graves, o sinal de retirada do LAMA também esteve presente, com RR entre 2,7 e 3,4 no subgrupo que recebia LAMA isolado na linha de base, embora a significância estatística não tenha sido alcançada de forma consistente, provavelmente em razão do baixo número de eventos. Já o efeito de retirada do CI foi mais nítido nas exacerbações graves: entre pacientes em uso de CI sem LAMA na linha de base que foram randomizados para LABA/LAMA, observou-se um aumento precoce significativo da taxa de exacerbações graves (p = 0,023), com RR entre 0,28 e 0,33 — achado consistente com uma retirada real de CI, uma vez que valores abaixo de 1,0 indicam maior taxa no braço LABA/LAMA no primeiro trimestre (efeito de retirada do CI que esse braço substituiu). Importante: diferentemente do que se poderia esperar, esse efeito de retirada do CI sobre exacerbações graves não se restringiu a pacientes com BEC elevada, sugerindo que o limiar de 0,3 × 10⁹/L não captura integralmente o risco da descontinuação do corticosteroide inalatório.
As análises de subgrupos por etiologia da exacerbação reforçaram a interpretação. Entre exacerbações tratadas com corticosteroide sistêmico sem antibiótico (presumivelmente não infecciosas), o efeito de retirada do LAMA foi significativo nos pacientes com LAMA ± CI basal (p = 0,002), em LAMA com CI (p = 0,028) e em LAMA sem CI (p = 0,031). Já nas exacerbações tratadas com antibiótico sem corticosteroide (presumivelmente infecciosas), o efeito de retirada do LAMA se concentrou no subgrupo LAMA sem CI (p = 0,040). Esses dados sugerem que o efeito de retirada do LAMA não se explica por um único mecanismo — inflamação eosinofílica, infecção bacteriana ou hiper-responsabilidade das vias aéreas podem estar envolvidas, e a descontinuação parece desestabilizar o controle da doença em múltiplas frentes.
Os autores discutem com transparência as limitações do estudo. Por se tratar de análise pós-hoc e exploratória, os achados precisam de validação prospectiva. O desenho do FLAME comparou LABA/LAMA contra LABA/CI, de modo que o efeito de retirada foi avaliado na maioria dos pacientes em um cenário de troca de medicação, com reforço de técnica e adesão dentro do protocolo. Na vida real, pacientes que descontinuam permanecem sem tratamento por períodos mais longos — dados de um estudo alemão recente mostraram que 63,8% dos pacientes em tripla terapia em inalador único apresentavam lacunas de tratamento em 6 meses, subindo para 83,5% em 18 meses, e 88,4% e 97,7% em tripla terapia com múltiplos inaladores. A magnitude do efeito de retirada na prática clínica pode, portanto, ser ainda maior. Além disso, a CI foi suspensa quatro semanas antes da entrada no estudo, fazendo com que parte do efeito de retirada do CI provavelmente tenha ocorrido no run-in e, portanto, não tenha sido capturada. O FLAME também excluiu pacientes com diagnóstico atual ou prévio de asma, rinite alérgica, sintomas respiratórios de início precoce e BEC > 0,6 × 10⁹/L, selecionando uma população menos responsiva a CI — o que tende a subestimar, e não superestimar, o efeito de retirada do corticosteroide inalatório.
A implicação prática é dupla. Primeiro, reforça a necessidade de monitorar e otimizar a adesão em cada consulta, com estratégias que vão do uso de inaladores digitais ao reforço do plano terapêutico em pacientes que se sentem bem — justamente o subgrupo em que a descontinuação inadvertida é mais comum. Pneumologistas devem estar atentos a que exacerbações precoces após troca de dispositivo, simplificação de regime ou períodos de não adesão podem refletir efeito de retirada, e não falha do novo esquema. Segundo, na interpretação de ECR em DPOC, é preciso considerar que a maioria dos participantes chega ao estudo em uso de uma classe de manutenção que será suspensa na randomização. Esse efeito de retirada pode distorcer comparações entre braços, especialmente em análises de subgrupo voltadas à medicina de precisão, e os investigadores devem ajustar a análise estatística sempre que possível — estratificando por trimestre, por tratamento basal e por BEC.
Em síntese, o pós-hoc do FLAME fornece a primeira evidência robusta de efeito de retirada do LAMA na DPOC, com RR de exacerbações moderadas a graves no primeiro trimestre chegando a 2,2, e confirma que o efeito de retirada do CI sobre exacerbações graves se estende além dos pacientes com BEC elevada. Os achados são exploratórios, mas clinicamente plausíveis, e sustentam duas mensagens práticas: aderir é tratar, e interpretar ECR em DPOC exige considerar não apenas o que se inicia, mas o que se descontinua.
Link de Referência: https://doi.org/10.1136/thorax-2025-223282