A fibrose pulmonar idiopática (FPI) segue como uma doença progressiva e implacável, com sobrevida mediana de 3 a 5 anos sem tratamento. Embora os antifibróticos nintedanibe e pirfenidona tenham sido aprovados em 2014 — e o nerandomilaste mais recentemente — a perda de função pulmonar continua sendo a regra, mesmo sob terapia. O TETON-2, primeiro dos três trials do programa TETON a completar o recrutamento, testou uma hipótese diferente: a de que o treprostinil inalatório, um análogo da prostaciclina, poderia atuar como agente antifibrótico por meio da ativação de receptores prostaciclínicos que modulam vias fibrogenéticas pulmonares.
Publicado no NEJM (Julho/2026), o TETON-2 foi um trial de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em 107 centros de 16 países. Foram randomizados 593 pacientes com FPI (CVF ≥ 45% do previsto) para receber treprostinil inalatório (298 pacientes) ou placebo (295 pacientes), na dose-alvo de 12 respirações (72 μg) quatro vezes ao dia, por 52 semanas. A idade média foi de 71,7 anos, 80,1% eram homens, a CVF basal média foi de 76,8% do previsto e 75,4% dos pacientes estavam em uso de terapia antifibrótica de base (35,2% nintedanibe, 39,3% pirfenidona).
O desfecho primário foi a variação da CVF absoluta em 52 semanas. O treprostinil inalatório mostrou benefício significativo: a mediana da queda da CVF foi de −49,9 mL (IC 95% −79,2 a −19,5) no grupo treprostinil contra −136,4 mL (IC 95% −172,5 a −104,0) no grupo placebo, com diferença entre grupos de 95,6 mL (IC 95% 52,2 a 139,0; P < 0,001) pelo teste de Wilcoxon estratificado de postos alinhados. O efeito foi consistente em todos os subgrupos, incluindo os pacientes sem terapia de base (diferença 43,9 mL; IC 95% −45,0 a 132,8), em uso de nintedanibe (97,6 mL; IC 95% 26,1 a 169,2) e em uso de pirfenidona (127,9 mL; IC 95% 58,8 a 196,9).
Entre os desfechos secundários, analisados em sequência hierárquica pré-especificada, o tempo até o primeiro evento de piora clínica — composto por morte por qualquer causa, hospitalização respiratória ou declínio relativo ≥ 10% da CVF prevista — favoreceu o treprostinil: 81 pacientes (27,2%) versus 115 (39,0%), com hazard ratio (HR) de 0,71 (IC 95% 0,53 a 0,95; P = 0,02). A análise dos componentes mostra que o benefício foi impulsionado principalmente pela redução do declínio ≥ 10% da CVF prevista (15,8% vs. 25,1%) e, em menor grau, pelas hospitalizações respiratórias (10,1% vs. 12,9%).
O próximo desfecho na hierarquia — tempo até exacerbação aguda da FPI — não atingiu significância estatística: 9 eventos (3,0%) no grupo treprostinil contra 17 (5,8%) no grupo placebo (HR 0,54; IC 95% 0,24 a 1,22). Pelo plano de análise hierárquica, a não significância nesse ponto interrompeu a inferência formal para os desfechos subsequentes. Assim, embora numericamente favoráveis, os resultados para mortalidade em 52 semanas (6,4% vs. 8,1%; HR 0,77; IC 95% 0,42 a 1,41), variação da CVF em percentual do previsto (diferença entre grupos de 2,7 pontos percentuais; IC 95% 1,5 a 4,0), qualidade de vida pelo questionário K-BILD (diferença de 2,3 pontos; IC 95% 0,5 a 4,1) e DLCO (diferença de 1,9 pontos percentuais; IC 95% 0,1 a 3,8) não permitem inferência estatística definitiva.
O perfil de segurança reflete o esperado para um prostanoide inalatório. O evento adverso mais comum foi tosse, reportada em 48,3% dos pacientes no grupo treprostinil contra 24,1% no placebo (diferença de 24,3 pontos percentuais; IC 95% 16,8 a 31,7), embora tenha sido classificada como grave em apenas 0,7% dos casos. Cefaleia (19,8% vs. 11,9%) e diarreia (13,8% vs. 8,8%) também foram mais frequentes com treprostinil. Eventos adversos sérios ocorreram em 25,2% e 23,1%, respectivamente — com piora da FPI (4,0% vs. 7,5%) e pneumonia (2,3% vs. 4,4%) numericamente menos frequentes no grupo treprostinil. A descontinuação do regime foi maior com treprostinil (33,6% vs. 24,7%), sendo eventos adversos o motivo principal em 16,8% e 12,5%, respectivamente.
Algumas limitações merecem consideração. A taxa de descontinuação elevada ao longo de 52 semanas é relevante e pode atenuar o benefício observado, embora a estratégia de imputação adotada tenha sido conservadora (valores missing de pacientes que morreram foram substituídos pelo percentil 2,5 dos valores observados; para demais perdas, usou-se imputação múltipla). O trial não teve poder para avaliar eficácia em subgrupos específicos. A duração de 52 semanas não permite avaliar impacto na mortalidade de longo prazo. Além disso, alterações no uso ou dose de nintedanibe/pirfenidona durante o trial não foram registradas e podem ter influenciado os resultados.
O TETON-2 representa o primeiro trial positivo de um agente inalatório na FPI com benefício documentado sobre a CVF — até hoje, tentativas anteriores com agentes inalados não haviam demonstrado efeito sobre a progressão fibrótica. A plausibilidade biológica é sólida: o treprostinil ativa receptores E2 da prostaciclina, receptores D1 da prostaglandina D e receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs), vias que modulam a fibrogênese pulmonar. Os resultados dos trials-irmãos TETON-1 (América do Norte, em andamento) e TETON-PPF (fibrose pulmonar progressiva não-FPI, em andamento) são aguardados para consolidar — ou relativizar — o papel do treprostinil inalatório no arsenal terapêutico das doenças pulmonares fibróticas.
Na prática clínica, o TETON-2 introduz um terceiro mecanismo de ação (prostaciclina) ao lado dos antifibróticos tradicionais e do nerandomilaste. A decisão de adicionar treprostinil inalatório deverá ponderar o benefício funcional de ~96 mL de CVF em 52 semanas contra a tolerabilidade — especialmente a tosse, que afeta quase metade dos pacientes, ainda que raramente de forma grave. Para o pneumologista que acompanha pacientes com FPI em progressão apesar da terapia antifibrótica, os dados do TETON-2 oferecem uma nova direção terapêutica baseada em evidência.
Link de Referência: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2512911