A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença fibrótica progressiva com prognóstico ainda desfavorável, apesar das três terapias aprovadas — pirfenidona, nintedanibe e nerandomilaste. O treprostinil inalatório, análogo da prostaciclina com atividade multimodal em vias fibróticas, vasculares e inflamatórias, surgiu como candidata a nova modalidade terapêutica após o sinal de eficácia observado no ensaio INCREASE de 16 semanas em pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) e hipertensão pulmonar associada. O estudo publicado no NEJM (Maio/2026) reporta os resultados do TETON-1 e a análise combinada prespecificada dos ensaios TETON-1 e TETON-2.
O TETON-1 (RIN-PF-301) foi um ensaio de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, conduzido em 94 centros nos Estados Unidos e Canadá, replicando o desenho do TETON-2 (realizado na Ásia-Pacífico, Europa e América do Sul). Pacientes com FPI (diagnóstico conforme as diretrizes de 2018 da ATS/ERS/JRS/ALAT), com idade ≥40 anos e capacidade vital forçada (CVF) ≥45% do previsto foram randomizados 1:1 para treprostinil inalatório ou placebo, estratificados por uso de antifibrótico de fundo (nintedanibe ou pirfenidona vs. nenhum). A dose inicial foi 3 inalações (18 μg) quatro vezes ao dia, titulada até 12 inalações (72 μg) quatro vezes ao dia ou a máxima tolerada, administradas via nebulizador ultrassônico TD-300.
O desfecho primário foi a variação da CVF absoluta na semana 52. Desfechos secundários — analisados em sequência predeterminada com controle de multiplicidade — incluíram piora clínica (composite de morte por qualquer causa, hospitalização por causa respiratória ou declínio relativo ≥10% na CVF prevista), exacerbação aguda da FPI (ambos em análise de tempo até evento), sobrevida, variação percentual da CVF prevista, qualidade de vida (King's Brief Interstitial Lung Disease [K-BILD]) e capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO).
Foram randomizados 598 pacientes (299 treprostinil, 299 placebo), dos quais 434 completaram as avaliações até a semana 52 (218 treprostinil, 216 placebo). A idade média foi 73,0 anos, 77,3% eram homens, 77,6% estavam em uso de antifibrótico de fundo e a CVF prevista basal era 74,6%. A mediana de dose de 12 inalações por sessão foi atingida na semana 8 em ambos os grupos.
Resultado primário: A variação mediana da CVF na semana 52 foi −43,3 ml (IC95% −92,1 a −9,1) com treprostinil vs. −196,2 ml (IC95% −227,1 a −155,6) com placebo. A diferença entre os grupos (estimador Hodges–Lehmann) foi de 130,1 ml (IC95% 82,2 a 178,1; P<0,001) a favor do treprostinil — uma redução de aproximadamente dois terços na perda anual de CVF. Análises de sensibilidade suplementares com diferentes métodos de imputação para dados faltantes (incluindo óbito) mostraram resultados semelhantes.
A variação percentual da CVF prevista na semana 52 foi −1,4 pontos percentuais (IC95% −2,5 a −0,3) vs. −5,4 pontos percentuais (IC95% −6,2 a −4,7), com diferença de 3,7 pontos percentuais (IC95% 2,4 a 5,0) a favor do treprostinil.
Piora clínica: Ocorreu em 95 pacientes (31,8%) no grupo treprostinil vs. 133 (44,5%) no grupo placebo — hazard ratio 0,67 (IC95% 0,52 a 0,88; P=0,003). Os componentes do desfecho mostraram: morte por qualquer causa em 5 (1,7%) vs. 9 (3,0%); hospitalização respiratória em 22 (7,4%) vs. 33 (11,0%); e declínio relativo ≥10% da CVF prevista em 68 (22,7%) vs. 91 (30,4%).
Exacerbação aguda de FPI: Não houve diferença significativa entre os grupos no TETON-1 isoladamente — hazard ratio 0,50 (IC95% 0,23 a 1,08). Devido à interrupção da hierarquia estatística após esse resultado não significativo, não foram feitas inferências adicionais sobre os demais desfechos secundários.
Mortalidade: Óbitos na semana 52: 22 (7,4%) vs. 32 (10,7%), hazard ratio 0,65 (IC95% 0,38 a 1,13) — diferença não significativa, mas numericamente favorável ao treprostinil. O impacto na mortalidade permanece uma questão em aberto.
Análise de subgrupos por antifibrótico de fundo: A eficácia do treprostinil foi consistente em todos os três subgrupos: sem antifibrótico (diferença 98,7 ml; IC95% −4,1 a 201,5), com nintedanibe (123,4 ml; IC95% 51,0 a 195,9) e com pirfenidona (168,0 ml; IC95% 89,1 a 246,9) — sendo que os pacientes em uso de pirfenidona mostraram a maior diferença absoluta, sugerindo sinergia ou captura de uma população com maior taxa de declínio.
Análise combinada TETON-1 + TETON-2: Com 1.191 pacientes (597 treprostinil, 594 placebo), a variação mediana da CVF na semana 52 foi −45,4 ml (IC95% −73,8 a −23,1) vs. −161,7 ml (IC95% −194,5 a −134,1), com diferença de 111,8 ml (IC95% 79,7 a 144,0). A piora clínica ocorreu em 29,5% vs. 41,8% (HR 0,69; IC95% 0,57 a 0,84). Notavelmente, a análise combinada mostrou diferença significativa no tempo até exacerbação aguda de FPI — 19 (3,2%) vs. 36 (6,1%) eventos, hazard ratio 0,52 (IC95% 0,30 a 0,91) — um achado que não atingiu significância isoladamente em nenhum dos dois ensaios, mas emergiu com o maior poder da amostra combinada.
Segurança: O evento adverso mais frequente foi tosse (54,8% vs. 33,1%), seguida de cefaleia (30,4% vs. 16,1%), dispneia (18,7% vs. 15,7%) e diarreia (16,4% vs. 21,1%). A tosse foi predominantemente leve a moderada (tosse grave em apenas 1,0% vs. 0,7%). Eventos adversos graves ocorreram em 18,1% vs. 24,1%, com piora da FPI sendo o evento mais comum (3,0% vs. 4,7%). A descontinuação precoce do medicamento ocorreu em 40,5% vs. 32,8%, sendo o evento adverso o principal motivo (20,7% vs. 14,7%). A tosse foi a causa mais frequente de descontinuação no grupo treprostinil (7,7% vs. 1,0% no placebo). As causas mais frequentes de óbito foram insuficiência respiratória (1,0% vs. 2,7%) e piora da FPI (0,3% vs. 1,7%), ambas numericamente menores no grupo treprostinil.
Limitações: A incidência de descontinuação do ensaio foi elevada (27,1% vs. 27,8%), o que pode ter comprometido a análise do desfecho primário — embora múltiplas análises de sensibilidade com diferentes métodos de imputação tenham mostrado resultados consistentes. A alta taxa de descontinuação por evento adverso pode indicar limitações de tolerabilidade na prática clínica. A não significância da exacerbação aguda no TETON-1 isoladamente reduziu o poder estatístico; a análise combinada preencheu essa lacuna, mas deve ser interpretada como exploratória no contexto da hierarquia predeterminada.
Interpretação prática: O TETON-1 confirma e estende os achados do TETON-2. O treprostinil inalatório, adicionado ao padrão de cuidado existente (incluindo antifibróticos), reduz a perda de CVF em aproximadamente 130 ml/ano e diminui eventos de piora clínica em ~33%. O padrão de eficácia consistente entre subgrupos, independentemente do antifibrótico de fundo, fortalece a robustez do achado. A análise combinada agrega ainda um sinal de redução de exacerbações agudas de FPI, um desfecho clinicamente crítico. O desafio clínico permanece a tolerabilidade — a tosse, embora majoritariamente leve, é a principal causa de descontinuação e pode limitar a adesão em condições reais. Para o pneumologista que maneja FPI, o treprostinil inalatório desenha-se como uma quarta modalidade terapêutica com mecanismo distinto, efetiva em conjunto com antifibróticos, mas que exige manejo ativo da tosse e titulação cuidadosa para maximizar a persistência.
Link de Referência: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2501488