A fibrose pulmonar progressiva (FPP) descreve a evolução de doenças pulmonares intersticiais (DPI) fibrosantes, exceto fibrose pulmonar idiopática, que continuam progredindo apesar do manejo habitual. Embora o nintedanibe reduza o declínio funcional, muitos pacientes mantêm perda de função pulmonar, eventos respiratórios e mortalidade elevada. Nesse contexto, o nerandomilast, inibidor preferencial da fosfodiesterase 4B (PDE4B) com efeitos antifibróticos, imunomoduladores e vasculares, surge como uma alternativa potencialmente complementar.
Esta análise do seguimento completo do FIBRONEER-ILD, publicada no European Respiratory Journal (Março/2026), estendeu a avaliação do ensaio após a análise primária de 52 semanas. O estudo fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo incluiu 1.176 pacientes com DPI fibrosante não classificada como fibrose pulmonar idiopática, fibrose superior a 10% na tomografia computadorizada de alta resolução, capacidade vital forçada (CVF) ≥45% do previsto, capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) ≥25% do previsto e progressão clínica, funcional ou radiológica nos 24 meses anteriores.
Os participantes foram randomizados na proporção 1:1:1 para nerandomilast 9 mg duas vezes ao dia, nerandomilast 18 mg duas vezes ao dia ou placebo. O uso estável de nintedanibe foi permitido e estava presente em 512 pacientes, equivalentes a 43,5% da população. A idade média foi de 66,4 anos, 55,6% eram homens, a CVF média correspondia a 70,1% do previsto, a DLCO a 49,3% do previsto e 71,4% apresentavam padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) ou semelhante à PIU na tomografia. Pacientes em uso recente de imunomoduladores frequentes nas DPI autoimunes, incluindo micofenolato, foram excluídos.
Com seguimento médio de 17 meses, o efeito sobre a CVF permaneceu sustentado. Na semana 76, a variação média ajustada foi de −224,9 ml com placebo, −119,7 ml com nerandomilast 9 mg e −140,6 ml com 18 mg. As diferenças em relação ao placebo foram de 105,2 ml (IC95% 62,2–148,2) e 84,3 ml (IC95% 41,2–127,4), respectivamente. Entretanto, apenas 51,9% dos participantes tinham medida de CVF disponível nessa semana, e a análise utilizou modelo que pressupõe dados ausentes ao acaso.
O desfecho secundário-chave — primeira exacerbação aguda da DPI, hospitalização por causa respiratória ou morte — ocorreu em 36,5% dos pacientes no grupo placebo, 29,5% com 9 mg e 28,9% com 18 mg. Os hazard ratios foram 0,78 (IC95% 0,61–1,00; p=0,05) e 0,77 (IC95% 0,60–0,99; p=0,04). Também houve menos exacerbação aguda ou morte, hospitalização respiratória ou morte e declínio absoluto da CVF superior a 10 pontos percentuais ou morte com ambas as doses.
A mortalidade foi de 16,3% com placebo, 9,2% com nerandomilast 9 mg e 8,7% com 18 mg, correspondendo a hazard ratio de 0,51 (IC95% 0,34–0,78) para as duas doses. A redução foi predominantemente associada a menos mortes respiratórias, com hazard ratios de 0,38 e 0,43. Esse sinal é clinicamente relevante, mas exige interpretação cautelosa: as análises do banco final não foram ajustadas para multiplicidade, o ensaio não foi dimensionado primariamente para mortalidade e os autores classificam esses resultados como exploratórios. Portanto, trata-se de um sinal robusto e consistente, não de confirmação definitiva de benefício de sobrevida.
O efeito do nerandomilast sobre o desfecho composto pareceu numericamente maior entre pacientes sem nintedanibe de base, mas os testes de interação não demonstraram heterogeneidade estatisticamente significativa. Para mortalidade, o sinal favorável esteve presente tanto em monoterapia quanto em associação ao nintedanibe. Esses achados apoiam possível uso complementar, mas não permitem concluir superioridade de uma estratégia combinada nem definir quais subgrupos obtêm maior benefício.
A tolerabilidade foi semelhante entre os grupos: eventos adversos levaram à suspensão do tratamento em 12,5% com placebo, 12,0% com 9 mg e 12,3% com 18 mg. Diarreia foi o evento mais frequente e tornou-se mais comum quando nerandomilast foi associado ao nintedanibe, embora a suspensão por diarreia tenha permanecido infrequente. Eventos adversos graves ocorreram em 46,9%, 39,9% e 43,0%, respectivamente, e os eventos de interesse relacionados à inibição da PDE4, como vasculite e alterações psiquiátricas, foram equilibrados entre os grupos.
Além da ausência de correção para múltiplos testes no seguimento final, outras limitações incluem a falta de adjudicação das exacerbações e hospitalizações respiratórias, a exclusão de pacientes em uso de imunomoduladores comuns nas DPI autoimunes e poder insuficiente para análises por diagnóstico específico. O financiamento e a participação do patrocinador na revisão científica do manuscrito também devem ser considerados na leitura crítica.
Em síntese, o seguimento completo do FIBRONEER-ILD reforça que o nerandomilast preserva o benefício funcional até 76 semanas e reduz desfechos clínicos relevantes na FPP, com tolerabilidade próxima à do placebo. O sinal de redução de mortalidade é promissor e biologicamente coerente com a menor progressão, mas ainda deve ser tratado como exploratório até confirmação independente e em estudos desenhados para esse desfecho.
Link de Referência: https://doi.org/10.1183/13993003.01899-2025