A exacerbação aguda das doenças pulmonares intersticiais (DPI) é um evento devastador, frequentemente associado à insuficiência respiratória e à morte. A heterogeneidade das DPI — que inclui a fibrose pulmonar idiopática (FPI), a DPI associada a doença do tecido conectivo e a pneumonia de hipersensibilidade, entre outras — torna o manejo da exacerbação aguda de DPI um dos maiores desafios da pneumologia intersticial. O corticosteroide é a intervenção mais empregada na prática clínica, mas o regime ideal — dose, duração e velocidade de redução — permanece sem definição, com práticas que variam enormemente entre serviços e países.
Foi nesse contexto que Srivali e colaboradores, no estudo publicado no periódico Thorax (Fevereiro/2025), realizaram a primeira revisão sistemática dedicada a avaliar o impacto da terapia corticosteroide sobre desfechos clínicos na exacerbação aguda de DPI. Os autores seguiram as diretrizes PRISMA e registraram o protocolo no PROSPERO, buscando quatro bases de dados até agosto de 2024. Dos 12.454 artigos identificados, apenas nove estudos observacionais (coorte e caso-controle) preencheram os critérios de inclusão, totalizando 18.509 pacientes. Esses nove estudos compararam corticosteroides em alta dose versus baixa dose ou ausência de corticosteroide, com desfechos que incluíram mortalidade hospitalar, em 28 dias, em 90 dias e em 1 ano, sobrevida, reinternação em 30 dias e recorrência de exacerbação. Os autores não realizaram metanálise quantitativa devido à heterogeneidade substancial entre os estudos — variações na definição de exacerbação aguda, nos protocolos de corticosteroide, nos subtipos de DPI e nos desfechos reportados.
O achado central desta revisão é a resposta diferencial conforme o subtipo de DPI. Em pacientes com DPI não FPI, a corticoterapia em alta dose (>1,0 mg/kg de prednisolona) foi associada a melhor sobrevida, com hazard ratio (HR) ajustado de 0,221 (IC95% 0,102–0,480; p<0,001), além de menor mortalidade em 90 dias. No estudo de Jang et al., que incluiu 182 pacientes com exacerbação aguda de DPI, prednisolona >1 mg/kg foi associada a melhor sobrevida, particularmente entre aqueles sem FPI. Por contraste, em pacientes com FPI, a alta dose mostrou benefício incerto e potencialmente deletério. O estudo de Cuerpo et al., incluindo apenas pacientes com FPI, associou doses mais elevadas de corticosteroide a maior mortalidade hospitalar, com OR de 1,044 (p=0,024), e em 1 ano, com OR de 1,075 (IC95% 1,044–1,107; p<0,001). Farrand et al. também não encontraram benefício de sobrevida com corticosteroide na exacerbação aguda da FPI, com HR ajustado de 6,17 (IC95% 1,35–28,14; p=0,019), sugerindo possível aumento da mortalidade. Koshy et al., em uma coorte australiana de 107 pacientes com DPI fibrótica, encontraram HR ajustado de 3,25 (IC95% 1,56–6,77; p<0,01) para mortalidade por todas as causas no grupo corticosteroide, embora o subgrupo não FPI tenha apresentado menor risco quando comparado ao subgrupo FPI (HR 0,21; IC95% 0,04–0,96; p=0,04).
Um segundo achado clinicamente importante decorre da análise do tapering precoce. Anan et al., em duas coortes japonesas (multicêntrica e administrativa), definiram tapering precoce como redução da dose de manutenção >10% nas primeiras duas semanas após a admissão. Os pacientes com tapering precoce tiveram redução significativa da mortalidade hospitalar, com HR ajustado de 0,37 (IC95% 0,14–0,99) na coorte multicêntrica e de 0,27 (IC95% 0,094–0,83) na coorte administrativa. O regime foi metilprednisolona 1 g/dia por 3 dias, seguida por redução da manutenção. Esses resultados sugerem que não basta prescrever alta dose — a velocidade com que se reduz a dose nas primeiras duas semanas pode ser decisiva para a sobrevida intra-hospitalar.
A recorrência de exacerbação foi avaliada por Yamazaki et al., que analisou 84 pacientes com EA-FPI e encontrou uma associação inversa entre a dose cumulativa de corticosteroide nos primeiros 30 dias e o risco de recorrência. Pacientes sem recorrência receberam, em média, 5.185±2.414 mg/mês, enquanto aqueles com recorrência receberam 3.133±1.990 mg/mês (HR ajustado 0,61; IC95% 0,41–0,90; p=0,02). Este benefício foi observado apenas no período de 1 a 30 dias após o diagnóstico inicial; nos períodos subsequentes (31–60, 61–90, 91–120 e 151–180 dias) não houve diferença significativa nas doses cumulativas, sugerindo que o impacto da dose inicial sobre a recorrência é concentrado no primeiro mês.
Os dados de mortalidade em 90 dias seguem o mesmo padrão bifásico. Em não-FPI, Jang et al. demonstraram HR ajustado de 0,221 (IC95% 0,102–0,480; p<0,001) com alta dose, enquanto Anan et al. mostraram que o tapering precoce reduziu mortalidade em 90 dias nas duas coortes. Hyung et al., analisando 59 pacientes com EA-FPI tratados com pulso de corticosteroide (≥250 mg/dia de metilprednisolona) versus não pulso, não encontraram diferença significativa na sobrevida (p=0,846), reforçando a incerteza do benefício na FPI. A mortalidade hospitalar foi também particularmente informativa: Hyung et al. reportaram mortalidade de 18,6% no grupo pulso versus 36,3% no grupo não pulso (p=0,018), embora a análise ajustada não tenha mantido significância (HR 0,82; IC95% 0,50–1,37; p=0,456), ilustrando o peso dos vieses de seleção em populações críticas.
A reinternação em 30 dias não mostrou associação significativa com a dose de corticosteroide em nenhum dos dois estudos que a reportaram. Farrand et al. encontraram HR ajustado de 1,81 (IC95% 0,46–7,17; p=0,40) e Koshy et al., OR de 1,94 (IC95% 0,41–9,13; p=0,40). Assim, embora a dose possa influenciar sobrevida e recorrência, não parece alterar a taxa de reinternação precoce, um achado clinicamente relevante para a gestão de leitos e a continuidade do cuidado.
A segurança e os efeitos adversos da corticoterapia prolongada merecem destaque. Os estudos incluídos não reportaram sistematicamente infecções, sangramento gastrointestinal ou diabetes induzido por corticosteroide, mas os autores enfatizam que o uso prolongado de altas doses — particularmente na FPI — é provavelmente injustificado e potencialmente nocivo. A ausência de benefício consistente na FPI, somada ao risco reconhecido de efeitos adversos, reforça a necessidade de cautela e individualização.
Esta revisão tem limitações importantes. Todos os nove estudos incluídos são observacionais, sem randomização, o que impede inferências causais. O viés de seleção é inerente a populações críticas — pacientes mais graves podem receber mais corticosteroide e ter pior desfecho independentemente da intervenção. Os estudos não diferenciaram consistentemente exacerbações idiopáticas de exacerbações desencadeadas (infecção, aspiração, drogas), entidades que podem responder de forma distinta à corticoterapia. Não houve ajuste uniforme para tratamento de base da DPI (imunossupressores, antifibróticos), que pode modificar a resposta. A definição de EA-DPI variou entre estudos: alguns seguiram diretrizes japonesas, outros o relatório do grupo de trabalho internacional, e um estudo não especificou a definição. Por fim, o idioma foi restrito ao inglês.
A mensagem clínica mais importante desta revisão é que a abordagem da exacerbação aguda de DPI deve ser estratificada por subtipo. Em pacientes com DPI não FPI, doses mais altas (>1,0 mg/kg de prednisolona) foram associadas a melhor sobrevida, enquanto a redução precoce da dose (>10% em 2 semanas) foi associada a menor mortalidade hospitalar. Em pacientes com FPI, a evidência observacional não demonstra benefício consistente da alta dose e sugere possível aumento da mortalidade, o que deve ser ponderado na decisão clínica. Uma maior dose cumulativa nos primeiros 30 dias foi associada a menor recorrência de exacerbação em uma coorte de FPI, sem estabelecer causalidade. Ensaios randomizados permanecem necessários para refinar essas estratégias, padronizar definições de exacerbação e identificar fatores preditivos de resposta ao corticosteroide conforme o subtipo de DPI.
Link de Referência: https://doi.org/10.1136/thorax-2024-222636