O manejo das doenças pulmonares intersticiais se torna frustrante na prática clínica, por conta da escassez de publicações envolvendo a terapia medicamentosa para este grupo, bem como pela ausência de medicamentos com desfechos impactantes como redução de mortalidade, especialmente para a Fibrose Pulmonar Idiopática(FPI) e Fibrose Pulmonar Progressiva(FPP).
Os estudos FIBRONEER IPF e ILD avaliaram a segurança e eficácia de Nerandomilaste em FPI(apenas portadores de FPI) e FPP(por causas diversas excluindo FPI: dç auto imunes, PH, DPI idiopáticas não classificáveis, PINE idiopática, outras DPI...), em 2 publicações distintas. O desfecho primário foi atingido (queda de CVF) e em desfechos secundários a taxa de mortalidade foi avaliada. Houve uma tendência numérica de redução de mortalidade em portadores de FPI mas sem significância estatística, já nos portadores de FPP houve expressiva e estatisticamente signifcativa diminuição na taxa de mortalidade.
A taxa de mortalidade nos estudos FIBRONEER FPI e FPP analisou o impacto de diversas variáveis no resultado: idade, terapia medicamentosa anti-fibrótica de base(Sim ou Não), CVF, DLCO, padrão tomográfico (UIP X não UIP) e tratamento(Nerandomilaste).
Esta publicação aqui comentada, realizou uma análise mais detalhada exlusivamente sobre a taxa de mortalidade nos estudos FIBRONEER. Foram realizadas avaliações adicionais, acrescentando diversas variáveis àquelas já consideradas na análise primária: sexo, estatura, tempo de tratamento até a morte (7, 30, 60 ou 90 dias), mortalidade excluindo aquelas ocorridas após início de Pirfenidona ou Nintedanibe por progressão de doença ao longo do estudo, análise de morte OU indicação de Pirfenidona ou Nintedanibe por progressão de doença como desfecho composto, morte OU indicação para transplante por progressão de doença como desfecho composto, taxa de morte por subgrupo (doença de base) no FIBRONEER-ILD, avaliação do impacto de preenchimento incompleto de dados vitais na taxa de mortalidade incluindo os dois estudos compilados, cálculo de NNT(Number Needed To Treat: número de tratamentos prescritos necessários para se evitar uma morte durante o tempo de estudo) e efeito dose X resposta de Nerandomilaste(concentração sérica) foi avaliado no compilado de dados dos 2 estudos. Como dado adicional, foi realizada uma análise utilizando o tratamento(Nerandomilaste) como ÚNICA variável, excluindo todas as outras variáveis acima mencionadas.
Resultados
Taxa de Mortalidade em portadores de FPI (FIBRONEER IPF): a taxa de mortalidade com a inclusão das análises adicionais manteve a tendência de redução de mortalidade verificada na análise primária do FIBRONEER, mas sem significância estatística (9 mg > HR 0.92 IC 0.59-1.45 p: 0,72 / 18 mg > HR 0.66 IC 0,4-1.08 p: 0.096), com a dose de 18 mg de Nerandomilaste se mostrando numericamente superior. O NNT para prevenir uma morte ao longo de 16.5 meses, para a dose de 18 mg foi de 43, enquanto que para a dose de 9 mg foi de 237.
Taxa de mortalidade em portadores de FPP exceto FPI(FIBRONEER ILD): após as avaliações adicionais, os desfechos reproduziram o resultado encontrado nas análises primárias do FIBRONEER-ILD, mostrando expressiva e estatisticamente significante redução de mortalidade com ambas as doses de Nerandomilaste (9 e 18 mg) e em intensidades semelhantes (HR 0,52 IC 0.34-0.79 p: 0.002 para ambas as dosagens). A subanálise realizada por subgrupo de acordo com doença de base não mostrou influência relevante no resultado. O NNT para prevenir uma morte ao longo de 16.4 meses para ambas as doses (9 e 18 mg) foi de 13.
Taxa de mortalidade em análise de dados compilados (FIBRONEER IPF + ILD): a análise adicional compilada dos dados das 2 publicações reproduziu os resultados demonstrados nas análises primárias do FIBRONEER, com redução expressiva de mortalidade em ambas as doses de Nerandomilaste. A subanálise considerando dados incompletos sobre sinais vitais não demonstrou impacto relevante no resultado.
Avaliação de dose X resposta de Nerandomilaste: a concentração sérica de Nerandomilaste atingida foi cerca de 2X superior com a dose de 18 mg. A análise de eficácia X dose mostrou que níveis séricos maiores de Nerandomilaste se associaram com menor risco de mortalidade na avaliação dos dados compilados dos 2 estudos FIBRONEER.
Conclusão:
Após análise mais detalhada, Nerandomilaste reproduziu os resultados das análises primárias dos estudos FIBRONEER e se mostrou efetivo na redução de mortalidade para FPP (FIBRONEER-ILD) e na análise compilada (FIBRONEER ILD + IPF) para Doenças Pulmonares Fibrosantes (FPI + FPP), sendo este último resultado guiado majoritariamente pelo desfecho observado nas FPP, visto que no contexto de FPI isolada, apesar de tendência de benefício não foi atingida a significância estatística.
A presença de dados incompletos de sinais vitais ao longo do acompanhamento não se mostrou de impacto relevante para o resultado na análise compilada dos estudos FIBRONEER-IPF + ILD.
Parece haver uma relação dose X resposta mostrando menor taxa de mortalidade em maiores níveis séricos de Nerandomilaste. Tal resultado foi determinado prioritariamente pelos dados do FIBRONEER-IPF onde houve superioridade numérica a favor da dose de 18 mg, já no FIBRONEER-ILD o benefício de mortalidade foi semelhante em ambas as dosagens. Vale ressaltar que na análise do desfecho primário (queda de CVF), o benefício atingido foi semelhante nas 2 dosagens (9 e 18 mg) em ambos os estudos FIBRONEER-IPF e ILD.