A disfunção crônica do enxerto pulmonar (CLAD) continua sendo o principal obstáculo para a sobrevida de longo prazo após o transplante pulmonar. A síndrome de bronchiolite obliterante (BOS), fenótipo obstrutivo da CLAD caracterizado por declínio progressivo do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) devido à cicatrização fibrótica das pequenas vias aéreas, afeta 50–60% dos receptores de transplante pulmonar em até 5 anos. Até o momento, não existem opções terapêuticas comprovadamente eficazes para a BOS estabelecida. A azitromicina demonstrou estabilização da função pulmonar em até 30% dos pacientes com BOS, mas o fenótipo respondedor ainda não foi bem caracterizado.
Com esse racional, Perch et al. conduziram um ensaio clínico fase II, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, publicado no periódico European Respiratory Journal (2026), para avaliar se a pirfenidona — antifibrótico já aprovado para fibrose pulmonar idiopática — reduziria o declínio do VEF1 em pacientes com BOS progressiva.
O estudo incluiu 90 receptores de transplante pulmonar bilateral com BOS graus 1–3, randomizados para pirfenidona (n=48, 2.403 mg/dia) ou placebo (n=42) por 26 semanas, em nove centros europeus, entre 2015 e 2019. Todos os participantes já estavam em uso de azitromicina por pelo menos 4 semanas. O desfecho primário foi a variação absoluta do VEF1 (L) do início ao final do tratamento.
A mediana de idade dos participantes foi de 54 anos (IQR 45–60), 43% eram do sexo feminino, e a doença pulmonar de base mais frequente foi DPOC/enfisema (36%), seguida de fibrose pulmonar idiopática (24%) e fibrose cística (19%). O VEF1 basal mediano foi de 1,4 L (46,5% do previsto) no grupo pirfenidona e 1,6 L (52,2% do previsto) no grupo placebo. A maioria dos pacientes estava em BOS estágio 2 (46%) ou 3 (33%). As características basais foram equilibradas entre os grupos.
Após 6 meses, a pirfenidona não demonstrou superioridade sobre o placebo. O VEF1 continuou caindo em ambos os grupos. Na análise por protocolo (n=27 por grupo), a pirfenidona reduziu o VEF1 em 230 mL, comparada a 90 mL no placebo — diferença de 130 mL, não significativa (p=0,1741). Na análise ITT observada, a diferença foi de 120 mL (p=0,2186) e na ITT com imputação foi de 90 mL (p=0,3026). O modelo linear misto confirmou declínio progressivo do VEF1 ao longo do estudo (p<0,0001), sem diferença entre os grupos (p=0,5149).
A taxa de descontinuação foi elevada e semelhante nos dois braços: 35% no grupo pirfenidona e 33% no grupo placebo. As principais causas foram falha de tratamento, necessidade de terapia de resgate, óbito e retransplante. Quatro pacientes morreram durante o estudo — três no grupo pirfenidona e um no grupo placebo — todas as mortes por BOS progressiva e insuficiência respiratória.
Os desfechos secundários — incluindo alteração da CVF, da DLCO, da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, mudança no estágio da BOS, qualidade de vida (EQ-5D) e falha de tratamento — não mostraram diferenças entre os grupos. A CVF caiu 220 mL no grupo tratado e 250 mL no placebo (p=0,7874). A DLCO permaneceu praticamente estável nos dois grupos.
Uma análise post hoc pré-especificada despertou interesse: nos pacientes com declínio rápido do VEF1 (>155 mL/mês antes da inclusão, 40% da amostra), a pirfenidona reduziu o declínio do VEF1 em relação ao placebo na análise ITT observada (p=0,0336) e por protocolo (p=0,0225). No entanto, essa diferença perdeu significância estatística na ITT com imputação (p=0,1755) e após ajuste pelo VEF1 basal. O achado é gerador de hipótese, mas não deve ser interpretado como evidência de eficácia.
Apesar de ser um estudo bem desenhado — randomizado, duplo-cego, multicêntrico e com comitês independentes de monitoramento e análise estatística —, o pequeno tamanho amostral e a alta taxa de abandono limitam o poder estatístico. Além disso, o recrutamento lento (4,5 anos para incluir 90 pacientes em nove centros) reflete a dificuldade de conduzir ensaios clínicos nessa população.
Em conclusão, a pirfenidona — na dose e duração testadas — não demonstrou eficácia em reduzir o declínio do VEF1 na BOS pós-transplante pulmonar e não pode ser recomendada para essa indicação. A busca por terapias eficazes para a CLAD permanece uma necessidade urgente. O benefício potencial observado nos declinadores rápidos merece investigação adicional, idealmente em estudos com maior poder estatístico e desenhos adaptativos.
Link de Referência: https://doi.org/10.1183/13993003.02154-2024