O estudo faSScinate (Junho/2016) representou um passo fundamental na investigação de terapias para a esclerose sistêmica, uma doença autoimune complexa com limitadas intervenções modificadoras de curso. Este estudo de fase 2, multicêntrico e randomizado, avaliou o uso de tocilizumabe subcutâneo semanal em 87 pacientes com a forma difusa precoce da doença. O racional para o estudo baseou-se no papel central da interleucina 6 na patogênese da fibrose e inflamação vascular, visto que pacientes com esclerose sistêmica apresentam níveis elevados desta citocina, o que está correlacionado com pior prognóstico e maior mortalidade. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber tocilizumabe 162 mg, por via subcutânea, semanalmente ou placebo por 48 semanas; após esse período, houve um período adicional de 48 ssemanas (open label).
A análise do desfecho primário, que era a mudança média no escore de pele de Rodnan modificado às 24 semanas, não demonstrou significância estatística. A redução observada no grupo tocilizumabe foi de -3,92 contra -1,22 no grupo placebo, resultando em uma diferença de -2,70 com um valor de p = 0,0915. Ao estender o seguimento para 48 semanas, a tendência de melhora permaneceu favorável ao tratamento, com uma diferença de -3,55 e um valor de p = 0,0579. Embora tecnicamente o estudo tenha falhado em seu objetivo principal, os dados sugerem um benefício clínico relevante, especialmente considerando que a magnitude da mudança está dentro dos limites considerados clinicamente importantes para essa população.
Os achados mais impactantes derivam das análises exploratórias da função pulmonar. O tocilizumabe demonstrou um efeito protetor significativo contra o declínio da capacidade vital forçada (CVF). Às 48 semanas, menos pacientes no grupo tratado apresentaram queda absoluta na CVF prevista superior a 10% quando comparados ao placebo, com um valor de p = 0,0373. Em termos absolutos, a diferença média (tocilizumabe - placebo) foi de 136 mL às 24 semanas (p = 0,0368) e de 120 mL às 48 semanas (p = 0,0990). Complementando esses dados, o biomarcador sérico CCL18, conhecido por predizer a progressão da fibrose pulmonar na esclerodermia, apresentou uma redução sustentada e significativa apenas no grupo que recebeu a medicação, reforçando o potencial efeito modificador da doença no pulmão.
Uma análise crítica suporta que o insucesso estatístico do desfecho primário pode ter sido decorrente de um cálculo de poder baseado em uma expectativa de efeito excessivamente otimista de 4,7 unidades no escore de pele. Além disso, a alta taxa de descontinuação e o uso de tratamentos de resgate em pacientes com piora da doença podem ter diluído o efeito observado. No entanto, a consistência dos dados de função pulmonar e a modulação de biomarcadores como o CCL18 e genes associados a macrófagos M2 sugerem que o bloqueio da interleucina 6 é uma via terapêutica promissora.
Quanto à segurança, o perfil foi compatível com o já conhecido para o tocilizumabe, porém com particularidades da esclerose sistêmica. As infecções graves foram mais frequentes no grupo do fármaco, ocorrendo em 16% dos pacientes versus 5% no placebo. Episódios de osteomielite e infecções em úlceras digitais foram registrados, o que exige do clínico uma vigilância redobrada, dada a natureza isquêmica das extremidades nesses pacientes. Em suma, embora os resultados primários tenham sido limítrofes, a preservação da função pulmonar observada no estudo faSScinate fundamentou a transição para ensaios de fase 3, oferecendo uma perspectiva de mudança no manejo da fibrose pulmonar associada à esclerodermia.
Link de Referência: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)00232-4/abstract