O ensaio clínico INSTAGE, publicado no New England Journal of Medicine (Set/2018), investigou se a adição de sildenafil ao tratamento com nintedanibe traria benefícios clínicos para pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) que apresentam comprometimento grave das trocas gasosas, definido por uma capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) igual ou inferior a 35,0% do valor previsto. O estudo partiu da premissa de que a sildenafila, um inibidor da fosfodiesterase 5 com propriedades vasodilatadoras pulmonares, pudesse melhorar a qualidade de vida e a oxigenação, baseando-se em evidências prévias de análises de subgrupos. Para testar essa hipótese, 274 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber nintedanibe (150 mg duas vezes ao dia) associado a sildenafila (20 mg três vezes ao dia) ou nintedanibe com placebo. A randomização foi estratificada de acordo com a presença de sinais ecocardiográficos de disfunção do ventrículo direito, como hipertrofia ou dilatação, assegurando um equilíbrio metodológico entre os grupos de intervenção.
O desfecho primário do estudo focou na alteração na pontuação total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ) após 12 semanas de tratamento, em que pontuações mais altas refletem pior qualidade de vida relacionada à saúde.
No tocante aos resultados, não se observou benefício estatisticamente significativo na adição da sildenafil para este desfecho, com uma mudança média ajustada de -1,28 pontos no grupo de terapia combinada e de -0,77 pontos no grupo de monoterapia (p = 0,72). Uma avaliação crítica desses achados sugere que a percepção subjetiva de saúde e os sintomas de dispneia, avaliados também pelo questionário UCSD-SOBQ, não foram impactados pela intervenção farmacológica adicional no curto prazo, contrariando as expectativas geradas por estudos anteriores de menor porte. É possível que o estudo tenha sofrido limitações de poder estatístico ou que a duração de 24 semanas tenha sido insuficiente para captar mudanças clinicamente relevantes na qualidade de vida desta população com doença avançada.
Apesar do resultado negativo no desfecho primário, algumas análises exploratórias de desfechos secundários trouxeram dados de interesse para a prática pneumológica. O grupo que recebeu a combinação de nintedanibe e sildenafil apresentou um risco reduzido de apresentar um declínio absoluto na capacidade vital forçada (CVF) de pelo menos 5 pontos percentuais ou morte, com uma incidência de 31,4% versus 50,7% no grupo de monoterapia, resultando em um hazard ratio de 0,56 (IC 95%, 0,38 a 0,82). Adicionalmente, observou-se que os níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP), um biomarcador de estresse miocárdico, permaneceram estáveis no grupo que recebeu sildenafil (queda de 11,6 ng/l), enquanto aumentaram significativamente no grupo placebo (aumento de 39,7 ng/l), sugerindo um potencial efeito protetor sobre a função hemodinâmica do ventrículo direito.
Em termos de perfil de segurança, a diarreia foi o efeito colateral predominante, afetando 57,7% dos pacientes em terapia combinada e 48,5% na monoterapia, o que é consistente com o perfil conhecido do nintedanibe, sem a identificação de novos riscos de toxicidade grave decorrentes da associação medicamentosa. Em suma, embora a combinação não tenha melhorado a qualidade de vida, os sinais de estabilização funcional e hemodinâmica reforçam a necessidade de estudos mais longos e focados em subgrupos com vasculopatia pulmonar mais pronunciada.
Link de Referência: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1811737