O estudo de fase 3 ZENITH, publicado no New England Journal of Medicine (Maio/2025), avaliou a eficácia e segurança do sotatercepte em uma população de pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) de altíssimo risco. Diferente de estudos anteriores que focaram em pacientes de risco baixo ou intermediário, o ZENITH trial (aqui já discutido no LungPapers) incluiu 172 adultos em classe funcional III ou IV da OMS, com um escore de risco REVEAL Lite 2 igual ou superior a 9, indicando uma probabilidade de morte em um ano superior a 20%. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber sotatercepte subcutâneo (dose alvo de 0,7 mg/kg) ou placebo a cada 21 dias, adicionado à terapia de base máxima tolerada, que incluía infusão de análogos da prostaciclina em 59,3% dos participantes.
O desfecho primário foi um composto robusto de mortalidade por qualquer causa, transplante pulmonar ou hospitalização por agravamento da HAP superior a 24 horas, analisado pelo tempo até o primeiro evento. Os resultados demonstraram uma redução drástica no risco desses eventos graves. Pelo menos um evento do desfecho primário ocorreu em apenas 17,4% dos pacientes no grupo sotatercepte, comparado a 54,7% no grupo placebo, resultando em um hazard ratio de 0,24 (IC 95%, 0,13 a 0,43; p<0,001). Essa magnitude de efeito foi tão expressiva que o estudo foi interrompido precocemente por eficácia após uma análise interina. Analisando os componentes individuais, a taxa de hospitalização foi de 9,3% versus 50,0%, enquanto a mortalidade total foi de 8,1% no grupo tratado contra 15,1% no placebo, embora a diferença em sobrevida isolada não tenha atingido significância estatística na análise interina (HR 0,42; IC 95%, 0,17 a 1,07).
Em uma avaliação crítica, o ZENITH trial consolida o sotatercepte não apenas como uma droga que melhora a capacidade de exercício, mas como uma terapia que altera a história natural da doença em estágios avançados. Mesmo em pacientes já otimizados com terapia tripla e prostaciclina parenteral, a modulação da via do TGF-β proporcionou um benefício clínico adicional sem precedentes.
Quanto à segurança, os efeitos colaterais foram consistentes com o perfil da droga: epistaxe foi reportada em 44,2% e telangiectasias em 25,6% dos pacientes, geralmente de gravidade leve. Houve também um aumento nos níveis de hemoglobina, reflexo do mecanismo de ação eritropoiético da droga. Notavelmente, não houve descontinuações por eventos adversos no grupo sotatercepte, contrastando com 4,7% no grupo placebo, o que reforça a tolerabilidade da medicação mesmo nesta população frágil e gravemente doente.
Link de Referência: https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2415160