O artigo publicado no New England Journal of Medicine (Maio/2019) detalha os resultados dos estudos de fase 3 GALATHEA e TERRANOVA, que avaliaram a eficácia e segurança do benralizumabe na prevenção de exacerbações em pacientes com DPOC de moderada a muito grave. O benralizumabe é um anticorpo monoclonal citolítico direcionado ao receptor alfa da interleucina-5, promovendo a depleção rápida de eosinófilos. O racional para os estudos baseou-se na observação de que uma parcela significativa de pacientes com DPOC apresenta inflamação eosinofílica, o que está associado a um maior risco de exacerbações e a uma resposta favorável aos corticosteroides inalatórios. Os ensaios foram desenhados como estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, envolvendo pacientes que mantinham exacerbações frequentes mesmo em uso de terapia tripla ou dupla otimizada.
A randomização foi estratificada por país e contagem de eosinófilos sanguíneos. No GALATHEA, 1.120 pacientes na população de análise primária (eosinófilos ≥ 220/mm3) foram distribuídos em uma razão 1:1:1 para receber placebo, 30 mg ou 100 mg de benralizumabe. No TERRANOVA, 1.545 pacientes com o mesmo perfil eosinofílico foram randomizados em uma razão 1:1:1:1 para placebo ou doses de 10 mg, 30 mg ou 100 mg. Em ambos os protocolos, a medicação foi administrada por via subcutânea a cada 4 semanas para as três primeiras doses e, posteriormente, a cada 8 semanas. As características basais foram bem equilibradas entre os grupos, com média de idade de 65 anos, predomínio do sexo masculino e uma carga tabagística média superior a 40 maços-ano. A maioria dos participantes encontrava-se no grupo GOLD D, com uma média de 2,3 exacerbações no ano anterior e um VEF1 pós-broncodilatador em torno de 43% do previsto.
O desfecho primário, definido como a taxa anualizada de exacerbações de DPOC em 56 semanas para pacientes com eosinófilos ≥ 220/mm3, não atingiu significância estatística em nenhuma das doses testadas nos dois estudos. No GALATHEA, a taxa anualizada foi de 1,19 para a dose de 30 mg (razão de taxa de 0,96; p = 0,65) e 1,03 para 100 mg (razão de taxa de 0,83; p = 0,05). No TERRANOVA, os resultados foram igualmente desencorajadores, com razões de taxa de 0,85 (p = 0,06) para 10 mg, 1,04 (p = 0,66) para 30 mg e 0,93 (p = 0,40) para 100 mg em comparação ao placebo. Embora o benralizumabe tenha demonstrado uma depleção robusta e sustentada de eosinófilos no sangue e no escarro, isso não se traduziu em benefício clínico relevante na redução de crises ou melhora significativa na função pulmonar e qualidade de vida.
No que tange à segurança, o perfil do fármaco foi favorável e semelhante ao placebo. Os eventos adversos mais comuns foram relacionados à própria DPOC e infecções respiratórias virais. A mortalidade foi baixa, inferior a 4% em todos os grupos, e a presença de anticorpos antimedicamento não influenciou os desfechos clínicos. Do ponto de vista crítico, os resultados contrastam com o sucesso do benralizumabe na asma eosinofílica grave e sugerem que a fisiopatologia da DPOC é mais complexa, em que a depleção isolada de eosinófilos parece insuficiente para alterar o curso das exacerbações na maioria dos pacientes. Diferente dos estudos METREX com mepolizumabe (já discutido aqui no LungPapers), que mostraram algum benefício em subgrupos específicos, os dados do GALATHEA e TERRANOVA reforçam a necessidade de identificar biomarcadores mais precisos para selecionar os raros pacientes com DPOC que poderiam, eventualmente, se beneficiar dessa terapia biológica.
Link de Referência: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1905248