O ensaio clínico RITAZAREM, publicado nos Annals of the Rheumatic Diseases em Março/2023, investigou a eficácia e a segurança do rituximabe em comparação à azatioprina para a manutenção da remissão em pacientes com vasculite associada ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilos - ANCA (VAA) que apresentavam quadros recidivantes. O estudo fundamentou-se no fato de que as recidivas na VAA, especialmente na granulomatose com poliangeíte (GPA) e na poliangeíte microscópica (PAM), são frequentes e estão associadas ao acúmulo de danos orgânicos, maior exposição a imunossupressores e aumento da mortalidade.
A randomização foi realizada de forma rigorosa em 29 centros internacionais, envolvendo 188 pacientes que inicialmente receberam indução de remissão com rituximabe e corticosteroides sistêmicos. Após atingirem a remissão em quatro meses, 170 pacientes foram distribuídos em uma razão 1:1 para dois grupos de manutenção: um grupo recebeu rituximabe intravenoso na dose de 1000 mg a cada 4 meses (totalizando cinco doses até o vigésimo mês) e o outro recebeu azatioprina oral diária na dose de 2 mg/kg/dia, com redução programada após o vigésimo quarto mês. Os grupos foram estratificados pelo tipo de ANCA (anti-PR3 ou anti-MPO), pela gravidade da recidiva (grave ou não grave) e pelo regime inicial de corticosteroides utilizado na indução.
As características demográficas e clínicas foram equilibradas entre os grupos, com uma média de idade de 57,8±14,5 anos e um tempo médio de duração da doença de aproximadamente 7 anos. A maioria dos participantes (72%) apresentava o fenótipo PR3-ANCA e 62% entraram no estudo com uma recidiva considerada grave. É importante notar que 78% dos pacientes já haviam sido expostos anteriormente à ciclofosfamida, evidenciando uma população com doença crônica e difícil manejo.
O desfecho primário, definido como o tempo até a recidiva da doença (seja maior ou menor), revelou uma superioridade significativa do rituximabe. O grupo tratado com rituximabe apresentou uma razão de risco (HR) de 0,41 (IC 95%, 0,27 a 0,61, p < 0,001) em relação ao grupo azatioprina. Durante a fase ativa de manutenção, apenas 15% dos pacientes no braço do rituximabe apresentaram recidiva, comparado a 38% no grupo da azatioprina. Ao final do acompanhamento de 48 meses, a taxa de remissão sustentada foi de 50% para o rituximabe contra 22% para a azatioprina. Em uma análise detalhada, observou-se que pacientes que entraram no estudo com manifestações graves tiveram, curiosamente, uma probabilidade menor de nova recidiva durante o ensaio (HR 0,64).
Quanto à segurança, 22% dos pacientes tratados com rituximabe e 36% dos tratados com azatioprina apresentaram pelo menos um evento adverso grave durante o período de tratamento. Infecções graves ocorreram em 18% no grupo rituximabe e 22% no grupo azatioprina. A incidência de hipogamaglobulinaemia (IgG < 5 g/l) foi de 42% com rituximabe e 31% com azatioprina, não havendo diferença estatisticamente significante entre as drogas de manutenção (p = 0,104). No entanto, o uso de regimes de indução com doses elevadas de corticosteroides aumentou significativamente o risco de desenvolvimento de hipogamaglobulinaemia (OR 8,6; p < 0,001).
Em uma análise crítica, o RITAZAREM estabelece o rituximabe em doses repetidas como o padrão de cuidado para a manutenção de pacientes com vasculites ANCA-relacionadas recidivantes, superando a azatioprina tanto na fase de tratamento quanto no seguimento a longo prazo. Contudo, o estudo também destaca um desafio persistente: o risco de recidiva aumenta significativamente após a suspensão do rituximabe, e mesmo doses dobradas em relação a protocolos anteriores não impediram a reativação da doença em uma parcela dos pacientes. Isso reforça a necessidade de novas terapias e de uma abordagem mais individualizada para equilibrar a proteção contra recidivas e os riscos de imunossupressão prolongada e toxicidade por corticosteroides.
Link de Referência: https://ard.bmj.com/content/82/7/937