O estudo SIMPLIFY, publicado no Lancet Respiratory Medicine em Novembro/2022, investigou a possibilidade de reduzir a carga de tratamento em pessoas com fibrose cística (FC) que utilizam o modulador altamente eficaz elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI). A pesquisa partiu da premissa de que o uso do ETI restaura significativamente a função da proteína CFTR, o que poderia tornar redundantes certas terapias inalatórias tradicionais, como a solução salina hipertônica e a dornase alfa, as quais demandam tempo considerável dos pacientes diariamente.
O SIMPLIFY consistiu em dois ensaios clínicos paralelos, multicêntricos, abertos e de não inferioridade conduzidos em 80 clínicas nos Estados Unidos. Foram incluídos indivíduos com FC a partir de 12 anos com função pulmonar relativamente preservada (VEF1 ≥ 70% do previsto para adolescentes de 12 a 17 anos e ≥ 60% para adultos). No total, 594 participantes únicos foram randomizados em uma razão 1:1 para continuar ou descontinuar suas terapias mucoativas habituais por um período de 6 semanas. No ensaio da solução salina hipertônica, 186 pacientes foram designados para o grupo de continuação e 184 para descontinuação, enquanto no ensaio da dornase alfa, 237 continuaram o tratamento e 240 descontinuaram. Os grupos foram bem equilibrados em relação à idade média de aproximadamente 22 anos e um VEF1 percentual previsto basal médio de 96,9%.
O desfecho primário de ambos os ensaios foi a mudança média absoluta no VEF1 percentual previsto ao longo de 6 semanas usando (abordagem per-protocol). Os resultados demonstraram que a interrupção do tratamento, seja salina hipertônica ou dornase alfa, foi não inferior à sua manutenção. No ensaio da solução salina hipertônica, a mudança no grupo que descontinuou foi de -0,19% (IC 95%, -0,85 a 0,48) comparada a 0,14% (IC 95%, -0,51 a 0,78) no grupo de continuação, resultando em uma diferença entre os grupos de -0,32% (IC 95%, -1,25 a 0,60). No ensaio da dornase alfa, o grupo de descontinuação apresentou mudança de 0,18% (IC 95%, -0,38 a 0,74) contra -0,16% (IC 95%, -0,73 a 0,41) no grupo de continuação, com diferença de 0,35% (IC 95%, -0,45 a 1,14). Ambas as diferenças permaneceram confortavelmente acima da margem de não inferioridade pré-especificada de -3%.
Além da estabilidade na função pulmonar, não foram observadas mudanças clinicamente significativas no índice de depuração pulmonar (LCI) ou em escores de sintomas respiratórios reportados pelos pacientes.
Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos foi baixa, embora ligeiramente superior nos grupos que interromperam a terapia. No ensaio da solução salina, 35% dos que descontinuaram tiveram ao menos um evento adverso contra 24% dos que continuaram; no ensaio da dornase alfa, as taxas foram de 37% e 23%, respectivamente. Esses eventos foram predominantemente respiratórios, como tosse e congestão nasal, sendo em sua maioria leves ou moderados e mais frequentes na pequena parcela de pacientes com função pulmonar basal abaixo de 70%. Não foram relatados eventos adversos graves relacionados ao tratamento.
Em análise crítica, o SIMPLIFY oferece evidências robustas de que a descontinuação de curto prazo de terapias mucoativas é segura e não prejudica a função pulmonar em pacientes estáveis e com resposta satisfatória à terapia com ETI. No entanto, deve-se ter cautela ao extrapolar esses dados para pacientes com doença pulmonar mais avançada ou para períodos superiores a 6 semanas. O estudo apoia uma abordagem de cuidado mais simplificada e individualizada, permitindo que médicos e pacientes discutam a redução da carga terapêutica sem comprometer os ganhos obtidos com os novos moduladores de CFTR.
Link de Referência: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00434-9