O estudo FIBRONEER-ILD, publicado no Annals of the Rheumatic Diseases (Março/2026), avaliou a eficácia e a segurança do nerandomilaste em pacientes com fibrose pulmonar progressiva (FPP) relacionada a doenças autoimunes (pneumopatias intersticiais autoimunes). O nerandomilaste é um inibidor preferencial da fosfodiesterase 4B com efeitos imunomoduladores, vasculares e antifibróticos.
Trata-se de uma análise de subgrupo do ensaio clínico randomizado de fase III que incluiu 325 pacientes com pneumopatia intersticial difusa (PID) autoimune e critérios de progressão bem estabelecidos nos 24 meses anteriores, tais como queda relativa da capacidade vital forçada (CVF) prevista maior ou igual a 10%, ou queda entre 5% e 10% associada a piora de sintomas ou de imagem. Os participantes foram randomizados na proporção 1:1:1 para receber uma das seguintes intervenções: nerandomilaste na dose de 9 mg duas vezes ao dia, nerandomilaste na dose de 18 mg duas vezes ao dia, ou placebo. O tempo médio de exposição ao medicamento durante todo o estudo foi de 15,8 meses.
A análise das características basais demonstrou que os grupos estavam bem balanceados, o que reforça a validade das comparações clínicas. A idade média dos participantes foi de 63,4 anos, com predomínio do sexo feminino (65,2%). Em relação aos diagnósticos específicos de doença autoimune, 36,3% tinham PID associada à artrite reumatoide (AR-PID), 23,1% à esclerose sistêmica (ES-PID), 14,5% à doença mista do tecido conjuntivo (DMTC-PID), 10,2% a miopatias inflamatórias idiopáticas, 8,3% à síndrome de Sjögren e 7,7% a outras condições autoimunes. No início do estudo, 78,8% dos pacientes apresentavam um padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) ou tipo PIU na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). Quanto à terapia de base, 34,2% faziam uso de nintedanibe e 55,1% utilizavam medicamentos imunomoduladores (exceto prednisona), sendo metotrexato, azatioprina e hidroxicloroquina os mais frequentes.
O desfecho primário foi a alteração em mL na CVF na semana 52. No grupo placebo, houve uma queda média ajustada de -107,1 mL. O tratamento com nerandomilaste reduziu de forma importante o ritmo de perda da função pulmonar. No grupo que recebeu a dose de 9 mg duas vezes ao dia, a queda foi de -61,2 mL, representando uma diferença de 45,9 mL em relação ao placebo e uma redução relativa de 43% na taxa de declínio. No grupo da dose de 18 mg duas vezes ao dia, a queda observada foi de -64,9 mL, o que significou uma diferença de 42,2 mL comparado ao placebo e uma redução relativa de 39%. Ambas as doses demonstraram um efeito protetor consistente com o observado na população global do estudo FIBRONEER-ILD. Além disso, a proporção de pacientes que atingiram estabilização ou melhora da função pulmonar (variação maior que zero) foi superior nos braços tratados com a medicação ativa (43% no grupo de 9 mg e 40% no grupo de 18 mg) em comparação ao placebo (32%). O efeito benéfico na CVF foi consistente independentemente do uso concomitante de nintedanibe ou de imunomoduladores na linha de base.
Nos desfechos secundários de tempo (intervalo até a ocorrência de eventos de interesse ou término do estudo), o nerandomilaste reduziu expressivamente o risco de complicações graves. Para o desfecho composto por tempo até a primeira exacerbação aguda de PID, hospitalização por causa respiratória ou óbito, a dose de 18 mg promoveu uma redução de risco nominalmente significativa de 44% (razão de risco [RR]: 0,56). O risco de exacerbação aguda ou morte isoladamente caiu 49% com a dose de 9 mg (RR: 0,51) e 59% com a dose de 18 mg (RR: 0,41), ambos com significância nominal. A redução na mortalidade geral foi um dos achados mais impactantes. Enquanto o óbito ocorreu em 16,0% dos pacientes do grupo placebo, essa taxa foi de apenas 7,1% no grupo de 9 mg e 6,2% no grupo de 18 mg. Isso se traduziu em uma redução de risco de morte de 60% para a dose menor (RR: 0,40) e de 72% para a dose maior (RR: 0,28), sendo reduções impulsionadas principalmente pelo controle de óbitos por causas respiratórias.
O nerandomilaste apresentou um perfil de segurança favorável, com taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos semelhantes entre os grupos (13,0% no placebo, 8,0% no grupo de 9 mg e 10,6% no grupo de 18 mg). O evento adverso mais comum foi a diarreia, que se mostrou mais frequente nos pacientes que já utilizavam nintedanibe como terapia de base (variando de 44,2% a 46,2% nos grupos de tratamento ativo) do que naqueles que não o utilizavam (19,2% a 22,9%). Apesar de comum, a diarreia raramente levou à interrupção definitiva do medicamento. A perda de peso também foi descrita como um evento associado ao fármaco. De forma muito positiva para o cenário de pacientes frequentemente imunossuprimidos, não foi observado aumento nas taxas de infecções do trato respiratório superior, pneumonia ou sepse com o uso de nerandomilaste combinado a imunomoduladores.
Como limitações, deve-se pontuar que este estudo consistiu em uma análise de subgrupo e não foi desenhado com poder estatístico voltado especificamente para avaliar a eficácia isolada em cada uma das diferentes etiologias de PID autoimune. Além disso, o protocolo excluiu pacientes em uso de micofenolato de mofetil e outras terapias frequentemente recomendadas em diretrizes internacionais para doenças autoimunes, o que restringe o conhecimento sobre a eficácia e segurança da combinação do nerandomilaste com essas medicações específicas. O estudo também não conseguiu demonstrar melhora nos desfechos relatados pelos pacientes por meio de questionários de sintomas.
Em conclusão, os dados do subgrupo de PID autoimune do FIBRONEER-ILD mostram que o nerandomilaste reduziu o declínio da função pulmonar de forma consistente com a população geral do estudo, além de diminuir o risco de desfechos clínicos graves e mortalidade respiratória, associando-se a um perfil de tolerabilidade satisfatório. Esses achados geram um impacto prático imediato para a tradução do conhecimento na prática clínica, apoiando fortemente a incorporação precoce do nerandomilaste como uma estratégia terapêutica eficaz assim que a progressão da fibrose pulmonar for identificada nesses pacientes.
Link de Referência: https://doi.org/10.1016/j.ard.2026.03.027